Vzácná onemocnění

SOLEN | 9 s narušením buněčné homeostázy vedoucí až k plánované buněčné smrti – apoptóze. Kromě střá- dání se na poruše buněčné funkce uplatňuje toxický vliv vadného enzymu. Ten zůstává retinován v místě svého vzniku, tedy v endoplazmatickém retikulu (ER), a nemůže být v důsledku své vadné trojrozměrné struktury transportován do cílové destinace – lyzosomu, kde by měl za normálních okolností katalyzovat příslušnou reakci. Následně dochází k efluxu kalciových iontů z ER do cytosolu, endozomů, lyzosomů a mitochondrií. Mění se pH cytosolu i jednotlivých buněčných kompartmentů, permeabilita a elektrický potenciál membrán. V důsledku těchto změn se zvyšuje oxidativní stres buňky, uvolňují se signální proteiny včetně mitochondriálních apoptogenních faktorů (cytochrom c oxidáza, kaspázový systém) a dochází k zániku buňky (Rigat, 2009). Součástí patologických změn v buňce je ovlivnění schopnosti autofagie, tedy schopnost vývoje endosomu až po jeho splynutí s lyzosomem. Zvýšení pH v lyzosomech negativně ovlivňuje katalytickou účinnost všech zde situo- vaných kyselých hydroláz účastnících se metabolizmu glykosfingolipidů. Porucha autofagie, nahromadění glukocerebrosidu, narušení sfingolipidové struktury buněčné membrány a uvolnění alfa-synukleinu stejně jako aktivace ryanodinových receptorů s následným zvýšením intracelulární hladiny kalcia jsou mechanizmy, kterými je vysvětlován vyšší výskyt tzv. synukleinopatií u pacientů s GBA mutací (Campbell, 2012). Aktivované makrofágy vylučují zvýšené množství cytokinů (IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1β), které se uplat- ňují při rozvoji zánětu. Současně dochází ke zvýšené expresi povrchových receptorů na buňkách imunitního systému včetně makrofágů, T, B, NK buněk. Aktivace makrofágů vede ke změně buněčné biologie včetně abnormálních inter- či intracelulárních signálů. Chronická stimulace imunitního systému může mít za následek klonální expanzi B buněk s častým rozvojem poly- či monoklonální gamapatie, MGUS (Monoclonal gammopathy of undetermined significance) a myelomu (Mehta, 2006). Klinický obraz Podle orgánového postižení a věku pacienta v době rozvoje prvních příznaků onemocnění rozdělujeme Gaucherovu nemoc do 3 základních typů. Typ 1 – adultní, viscerální Je nejčastější, první příznaky se objevují většinou v pozdním dětství a kdykoli později v dospě- losti. Nápadné je vyklenuté břicho způsobené zvětšením sleziny a jater. Pacienti si stěžují na únavu, snadnou tvorbu modřin, bolesti kostí či kloubů. Příznaky krvácivé diatézy mohou být i ve formě protrahovaného krvácení po menších chirurgických výkonech, extrakci zubu, u dívek může být silnější menstruace. Zvýšená krvácivost je způsobena útlakem červené kostní dřeně střádaným glukocorebrosidem s následným poklesem krvetvorby. První bývají postiženy trombocyty, poté erytrocyty a leukocyty. Nejčastějším projevem anémie bývá únava. Pokles bílých krvinek by se měl teoreticky projevit zvýšenou nemocností, kterou však u našich pacientů nepozorujeme. Nárůst