Alergologie a imunologie – Výběr článků ku příležitosti XXXVII. sjezdu ČSAKI – 8.–9. října 2020

SOLEN |  19 IL-5 redukuje nejenom hladinu eozinofilů v krvi nebo sputu, ale má i kortikoid‑šetřící efekt v léč‑ bě astmatu (5). Pro terapii těžkého refrakterního eozinofilního astmatu byly dosud registrovány dvě monoklonální protilátky zaměřené proti IL- 5 (mepolizumab a reslizumab) a monoklonální protilátka proti podjednotce α receptoru pro IL-5 (benralizumab). Léčba anti‑IL-5 monoklonálními protilátkami je v ČR hrazena u pacientů s těžkým refrakterním astmatem s prokázanou periferní eozinofilií (≥ 300/µl u mepolizumabu a benrali‑ zumabu; ≥ 400/µl u reslizumabu), u kterých se vyskytly ≥ 4 těžké exacerbace astmatu a/nebo užívali SKS ≥ 6 měsíců v posledním roce (12). Mepolizumab je humanizovaná anti‑IL-5 mo‑ noklonální protilátka (IgG1 kappa), která blokuje vazbu molekuly IL-5 na IL-5 receptorový komplex na buněčném povrchu eozinofilů (5, 11). V iniciál‑ ních studiích s mepolizumabem u neselektova‑ ných pacientů s astmatem nebyl prokázán signi‑ fikantní klinický efekt mepolizumabu. Ve studiích zařazujících pouze pacienty s eozinofilnímastma‑ tem byl zjištěn významný vliv mepolizumabu na redukci hladiny eozinofilů v krvi a sputu, snížení frekvence exacerbací, zlepšení kvality života paci‑ entů a snížení spotřeby SKS, avšak bez statisticky významného vlivu na plicní funkce. Tento pozitivní klinický efekt byl prokázán u pacientů s počtemEo v periferní krvi ≥ 150/µl a 1× ≥ 300/µl v posledním roce. Mepolizumab je podáván v dávce 100mg subkutánně à 4 týdny (5, 6, 7, 13). Reslizumab je také humanizovaná anti‑IL-5 monoklonální protilátka (IgG4 kappa) neutralizující cirkulující IL-5. Upacientů s eozinofilnímastmatem s hladinou Eo v periferní krvi ≥ 400/µl léčených reslizumabem bylo zjištěno signifikantní snížení hladin eozinofilů v krvi a sputu, snížení počtu exa‑ cerbací astmatu a zlepšení plicních funkcí. Zlepšení kvality života a plicních funkcí bylo výraznější u pa‑ cientů s těžkým eozinofilním astmatem a kon‑ komitantní chronickou rinosinusitidou s nazální polypózou. Reslizumab se podává intravenózně v dávce 3mg/kg hmotnosti à 4 týdny (5, 6, 7, 14). Benralizumab je humanizovaná, afukosy‑ lovaná monoklonální protilátka (IgG1 kappa), která se váže na α podjednotku receptoru pro IL-5 (IL-5Rα) a indukuje destrukci bazofilů a eo‑ zinofilů mechanismem buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách. Dochází k depleci eo‑ zinofilů a eozinofilních prekurzorů v dýchacích cestách, periferní krvi i kostní dřeni již do 24 ho‑ din po prvním podání léčiva (5, 15). Ve studiích byl prokázán efekt benralizumabu na snížení frekvence exacerbací astmatu bez ohledu na počáteční počet Eo v periferní krvi, avšak vyšší hodnoty Eo ≥ 300/µl predikovaly lepší léčeb‑ nou odpověď (16, 17). U pacientů s hladinou Eo ≥ 300/µl bylo zjištěno i signifikantní zlepšení plicních funkcí (17). Další studie prokázala, že pacienti na trvalé SKS s hladinou Eo ≥ 150/µl, kteří byli léčeni benralizumabem, mohli redu‑ kovat dávku SKS až o 75% (18). Benralizumab se podává subkutánně první 3 dávky 30 mg à 4 týdny, následně 30 mg à 8 týdnů. Léčba cílená na IL-4 a IL-13 IL-4 a IL-13 jsou cytokiny produkované Th2 buňkami, které jsou důležitými mediátory Th2 zá‑ nětlivé odpovědi. Aktivují Th2 buňky, u B lymfocy‑ tů indukují izotypový přesmyk na tvorbu IgE, sti‑ mulují kontraktilitu hladkého svalstva a zvýšenou tvorbu hlenu v dýchacích cestách (9). Epiteliální buňky dýchacích cest uvolňují po stimulaci IL-13 molekuly periostinu a dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4), které se jeví být vhodnýmbiomarkerem predikujícímpotenciální efekt anti‑IL-13 léčby. IL-4 a IL-13 sdílejí část heterodimerického receptoro‑ vého komplexu IL-4Rα (5, 8). Dupilumab je humánní monoklonální proti‑ látka (IgG4), která se váže na receptorovou pod‑ jednotku IL-4Rα a blokuje signalizaci IL-4 a IL-13. Dupilumab byl schválen FDA (Food and Drug Administration) a EMA (European Medicines Agency) pro těžké astma, které je eozinofilní nebo kortikodependentní. V ČR je dupilumab schválen pro léčbu atopické dermatitidy a těžkého astmatu, avšak pro těžké astma dosud nebyly stanoveny podmínky úhrady. Ve studiích byl prokázán vý‑ znamný vliv dupilumabu na redukci exacerbací astmatu nezávisle na biomarkerech T2 zánětu, nicméně u pacientů s hladinou Eo ≥ 300/µl v krvi nebo zvýšenou hodnotou FENO ≥ 25 ppb byl tento efekt výraznější. Upacientů léčenýchdlouho‑ dobou terapií SKS bylo zaznamenáno signifikantní snížení dávky nebo vysazení SKS (5, 19, 20). Biologická léčba pro těžké astma ve stadiu výzkumu V současnosti probíhají nadějné studie za‑ měřené na další cíle u těžkého astmatu. Jsou to zejména cytokiny produkované epitelem dýchacích cest – TSLP (thymic stromal lym‑ phopoietin), IL-25 a IL-33, které vedou k aktivaci T2 zánětlivé odpovědi. Tezepelumab (mono‑ klonální protilátka proti TSLP) snižuje počet exacerbací astmatu, hladinu biomarkerů T2 zánětu a zvyšuje plicní funkce. Pokles počtu exacerbací byl pozorován nezávisle na hladi‑ ně Eo v periferní krvi, což může znamenat, že tezepelumab bude účinný i u pacientů s non­ ‑eozinofilním astmatem (2, 5, 21). Dalším cílem biologické léčby je prostaglandin D2 (PGD2), který je produkován aktivovanými žírnými buň‑ kami při alergické reakci. V terapii astmatu se zkoušejí antagonisté CRTH2 jako léčba blokující Th2 imunitní odpověď (2, 5, 22). U T2-low astmatu se zkouší léčiva blokující cytokiny z rodiny IL-17 nebo CXCR2 receptor, které jsou důležité pro rozvoj neutrofilního zá‑ nětu. U tohoto typu astmatu však zatím nebyly dosažené jednoznačné pozitivní výsledky (2, 21). Závěr Bronchiální astma je heterogenní onemoc‑ nění s řadou různých fenotypů a endotypů, které vyžadují odlišný přístup k léčbě zejména u těžkých refrakterních forem rezistentních na standardní terapii. Nejvýznamnější pokroky byly zaznamenány v terapii alergického i nealergic‑ kého eozinofilního astmatu, u kterého jsou již v běžné praxi dostupná biologická léčiva cíle‑ ná na molekuly IgE, IL-5 a nejnověji i IL-4/IL-13. Ostatní možnosti terapie jsou zatím ve fázi vý‑ zkumu, přičemž největším problémem zůstává léčba těžkého non‑eozinofilního astmatu. Grantová podpora: MZ ČR – RVO (FNOl, 00098892). LITERATURA 1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2019 Updated). Dostupný z WWW https://ginasthma.org/ wp‑content/uploads/2019/06/GINA-2019-main‑report‑June- 2019-wms.pdf Cit. 2019-08-05. 2. Corren J. New Targeted Therapies for Uncontrolled Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7: 1394–1403. 3. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43: 343–373. 4. TeřlM,ČápP,DvořákováR,etal.Doporučenýpostupdiagnos‑ tiky a léčby bronchiálního astmatu. Semily: GEUM 2015; 23s. 5. Krings JG, McGregor MC, Bacharier LB, Castro M. Bio‑ logics for Severe Asthma: Treatment‑Specific Effects Are Important in Choosing a Specific Agent. J Allergy Clin Im‑ munol Pract 2019; 7: 1379–1392.