Alergologie a imunologie – Výběr článků ku příležitosti XXXVII. sjezdu ČSAKI – 8.–9. října 2020

46  |  www.solen.cz Systémová léčba Pacienti s rozsáhlými projevy AD, u kterých nedošlo po místní léčbě k dostatečnému zlep‑ šení nálezu, jsou indikováni k zahájení systémo‑ vé léčby. Účinnost je prokázána po podávání cyklosporinu A, azathioprinu, methotrexátu a mykofenolát mofetilu. Cyklosporin A (CyA) se primárně používá u pacientů po transplantaci solidních orgánů. V dermatologii je využíván k léčbě chronických generalizovaných projevů AD. Klinické studie do‑ kázaly účinnost i bezpečnost léčby CyA, bylo po‑ tvrzeno snížení aktivity onemocnění o 50 % a více za 6–8 týdnů od zahájení terapie. Doporučená iniciální dávka CyA se pohybujemezi 2,5–3,5mg/ kg/den, maximální dávka je 5mg/kg/den rozdě‑ lená do 2 denních dávek. Po stabilizaci onemoc‑ nění se doporučuje postupné snižování dávky o 0,5–1mg/kg/den každé 2 týdny. Průměrná doba podávání je 3–6 měsíců. Rebound fenomén po vysazení CyA se popisuje u 8 % pacientů. Jeho širší použití limitují vedlejší účinky, které jsou za‑ znamenávány ve větší míře spíše u dospělých než u dětí a při vyšší dávce. Kontraindikací léčby CyA jsou onemocnění ledvin, nekontrolovaná hy‑ pertenze, akutní infekční onemocnění, anamnéza maligního onemocnění. Relativními kontraindi‑ kacemi jsou postižení jater, těhotenství a kojení. Během léčby CyA se musí pravidelně kontrovat krevní tlak a sérové hodnoty kreatininu (14, 15). Azathioprim (AZA) a jeho účinnost při léčbě pacientů s refraktorní AD byla ověřena v malém počtu studií. Dávkování je různé, ve většině studií se pohybovalo mezi 1–3mg/kg/den. Zvyšování dávky je limitováno nežádoucími účinky terapie, zejména nauzeou a zvracením, pro které řada pacientů ukončuje léčbu (16). Nevýhodou terapie se jeví opožděný nástup účinku, který u některých pacientů může dosahovat 12 týdnů a více. Mykofenolát mofetil (MMF) je schválený pro léčbu akutní rejekce u transplantovaných pacientů. V léčbě AD je považován za „off­ ‑label“ indikaci. Dávkování u mladších dětí je 40–50 mg/kg/den, u adolescentů 30–40 mg/ kg/den a u dospělých se podává ve výši 2 g/ den. Kromě toho, že MMF je vysoce účinný při léčbě středně závažné až závažné AD, je také charakterizován nízkým profilem toxicity, kte‑ rý způsobuje pouze mírné nežádoucí účinky. Jedná se zejména o gastrointestinální příznaky, leukopenii a anemii. Ve srovnání s nežádoucími účinky systémového užívání glukokortikoidu, azathioprinu nebo cyklosporinu se zdá, že my‑ kofenolát má lepší poměr rizika a přínosu (17). Methotrexát (MTX) a jeho podávání paci‑ entům s AD je rovněž považováno za „off‑label“ indikaci. K dispozici je málo studií, převážně na nevelkých souborech pacientů lišících se dávko‑ váním i délkou léčby. Dávkování MTX u pacientů s AD je odvozeno od dávkování při léčbě psoriázy a pohybuje se mezi 7,5 a 25mg týdně. 2018 byla publikovaná retrospektivní studie 41 pacientů se středně závažnou až závažnouAD. U93%pacientů došlo k zelpšení o více než 75 %, v 5 % případů bylo zlepšení větší než 50%. Průměrná doba léčby byla 26měsíců, nejčastějšímnežádoucímefektem terapie bylo nevýznamné zvýšení transamináz (20 % případů), nauzea (12 % případů) a únava (7 %případů). Fibroscan provedený u 10 pacientů neprokázal v žádnémz případů jaterní fibrózu (18). Retrospektivní studie na 32 dětských pacientech ve věku 3–18 let léčených nízkými dávkami MTX prokázala účinnost v 75%případů. Průměrná doba léčby byla 14měsíců. Nežádoucí účinky léčby byly minimální, u 4 pacientů se objevila nauzea a nesig‑ nifikantní elevace jaterních enzymů (19). Terapie závažných forem AD interferonem gama (INF‑γ) je zvažována jako alternativa ostatní systémové léčby AD v refraktorních případech. Hanifin a spolupracovníci provedli 12týdenní mul‑ ticentrickou studii s 83 pacienty ve věku 2–65 let. Studie srovnávala INF‑γ s placebem a topickými KS. V rameni s INF‑γ došlo k 50% zlepšení projevů ve srovnání s placebem. INF‑γ byl efektivní na ero‑ ze a erytém, nikoliv na infiltraci, suchost, svědění a lichenifikaci (20). Podání INF‑γ je doprovázeno řadou nežádoucích účinků, které společně s vyšší cenou znamenají „off‑label” indikaci. Uvedená systémová léčba je limitovaná nežádoucími účinky, případnými kontraindika‑ cemi a ve většině případů „off label“ použitím. Proto současné studie věnujíci se léčbě AD se zaměřují na výzkum účinných biologických léčiv a malých molekul. Prvním biologickým léčivem s prokázanou klinickou účinností v kontrolovaných prospektiv‑ ních studiích a schváleným pro léčbu pacientů se středně závažnou až závažnou AD je dupilu‑ mab, humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti receptoru – interleukinu 4 (IL 4), která inhibuje signální cestu nejen IL-4, ale i IL-13. V březnu 2017 Food and Drug Administration (FDA) schválila dupilumab pro léčbu středně závažné až závažné formy AD u dospělých, kteří nedostatečně reagují na místní léčbu (21). Provedené studie uvádějí signifikantní zlepšení ve sledovaných skóre EASI o 48,9 %, pruritus o 35,2 %, BSA (body surface area) o 23,1 % a DLQI (index kvality života) o více než 4 body v 59,3 % případů (22). Doporučená iniciální dávka je 600 mg následovaná dávkou 300 mg každý dru‑ hý týden formou subkutánní injekce. Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky léčby jsou reakce v místě aplikace injekce, konjunktivitida, blefari‑ tida, keratitida, případně infekce herpes simplex virem. Pokud nedojde k zlepšení po 16 týdnech léčby, je třeba zvážit ukončení léčby (23). V současnosti probíhají další studie zamě‑ řené na efekt blokujících protilátek proti celé řadě molekul Th2-lymfocyty zprostředkované‑ ho zánětu. Použití řady dostupných biologik v „off label“ indikaci mělo na onemocnění a svědění pouze malý nebo žádný účinek. Jedná se zejména o použití protilátek proti tumor nekrotizujícímu faktoru α (TNF-α), ja‑ ko jsou etanercept, adalimumab a infliximab. Léčba protilátkou proti IgE omalizumabem nevedla k zlepšení AD, nicméně v publikované studii z roku 2014 je zaznamenán přínos léčby omalizumabem u pacientů s těžkým ekzémem s neprokázanou mutací filagrinu, narozdíl od pacientů s přítomnou mutací filagrinu (24, 25). Probíhající další studie hodnotí účinek protilátek proti interleukinu 6 (IL-6), CD20+ lymfocytům a interleukinu 12 a 23 (IL-12, IL-23) v léčbě AD. Tocilizumab je protilátka proti receptoru pro IL-6 schválená pro léčbu revmatoidní atritidy. Aplikace této protilátky u pacientů s AD vedla k snížení skóre zánětu o více než 50 %, limitaci této terapie představuje rozvinutí bakteriální infekce u dvou ze tří pacientů (26). Rituximab, monoklonální protilátka proti povr‑ chovému receptoruCD20 blokující B-lymfocyty, se používá k léčbě B‑buněčnýchmalignit a autoimun‑ tiních onemocnění. Snížení počtu B‑lymfocytů u pacientů se středně těžkou formou AD vedlo k podstatnému zlepšení kožního nálezu (27). Ustekinumab, lidská monoklonální protilát‑ ka proti IL-12 a IL-23 schválená pro léčbu psori‑ ázy, vedla podle několika kazuistických sdělení k zlepšení kožního nálezu u pacientů s AD (28). Probíhající studie zkoumají efekt léčby středně závažné až závažné AD. Tralokinumab a lebrikizumab jsou protilát‑ ky namířené proti IL-13, které ve studiích léčby